Римегепант — единственный в мире антагонист рецептора CGRP, в котором используется запатентованная технология таблеток, распадающихся во рту, и первый в мире препарат, который можно применять как для лечения, так и для профилактики острых приступов мигрени.
27 февраля 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило продажу таблеток ремдесивира паникола сульфата под торговой маркой Nurtec® ODT.
На сегодняшний день основными синтетическими путями получения активного фармацевтического ингредиента ремепирида являются два пути, раскрытые первоначальным производителем, компанией Bristol-Myers Squibb, с использованием (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H-циклогептатриенпиридин-5-он (соединение 1) в качестве исходного материала.
Маршрут 1: Ремегапан получают в результате шестистадийной реакции, включающей, среди прочего: восстановление кетонной группы борогидридом натрия, хлорирование гидроксильной группы трифенилфосфином и N-хлорсукцинимидом, замещение атома хлора азидом натрия, десиликонизацию фторидом тетрабутиламмония, реакцию сочетания и восстановление азидной группы триметилфосфином. Маршрут показан ниже (рис. 3):
Маршрут 2: Используя соединение 1 в качестве исходного материала, ремепам синтезируется в три этапа (одностадийная реакция тетраизопропоксититана, оксида алюминия и палладия на углероде с образованием ключевого промежуточного соединения 2a, дезащита с образованием ключевого промежуточного соединения 2b и сочетание). Маршрут показан ниже (Рисунок 4):
Как видно из структурной формулы, молекула активного фармацевтического ингредиента Ремегапан имеет три хиральных центра. Создание хирального амина в 5-м положении циклогептана представляет собой серьезную проблему для масштабирования производства активного фармацевтического ингредиента. Дальнейшие исследования будут сосредоточены на улучшении процесса синтеза ключевых промежуточных продуктов 2a/2b.
В патенте CN114957247A описан способ получения ключевых промежуточных соединений 2a/2b: используя соединение 3a в качестве исходного материала, происходит стереоселективная реакция раскрытия кольца с реагентом Льюиса с образованием соединения 3b, которое затем подвергается реакции Сузуки, силанизирующей защите, замещению и дезащите, что приводит к получению ключевого промежуточного соединения 2b с общим выходом приблизительно 54%. Способ показан ниже (рисунок 5):
В патенте CN116768938A описан способ получения ключевого промежуточного соединения 2a: используя карбонильное соединение (4a) в качестве исходного материала, промежуточное соединение 1 получают путем восстановления, защиты TIPS и реакции с 2,3-дифторбромбензолом. Промежуточное соединение 1 подвергается асимметричной реакции восстановления-аминирования под действием комплексообразующего катализатора FeⅡ/EDTA, а затем подвергается аммонолизу с 20% водным раствором аммиака с образованием ключевого промежуточного соединения 2a (рис. 6a).
В другой литературе (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) описан способ получения ключевого промежуточного соединения 2b: используя соединение 2 в качестве сырья, ключевое промежуточное соединение 2b получают с помощью катализа AlⅢ/EDTA. Способ выглядит следующим образом (рис. 6b):
В патентах CN116640811A/CN116083385A описан способ получения ключевых промежуточных продуктов 2a/2b: используя соединение 1/2 в качестве исходного материала, ключевые хиральные промежуточные продукты 2a/2b генерируются непосредственно в результате одностадийной реакции трансаминазы. Этот процесс не только имеет короткий этап синтеза, но и значительно улучшает хиральную селективность и выход ключевых промежуточных продуктов 2a/2b. Кроме того, способ получения характеризуется мягкими условиями реакции и безопасными операциями последующей обработки, что соответствует требованиям промышленного производства (рис. 7).
Хиральное спиртовое соединение 4b является предшественником ключевых хиральных аминных промежуточных продуктов 2a/2b. В настоящее время общедоступные синтетические пути делятся на две категории: химические и хемоферментативные.
В литературе (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) компания, проводившая оригинальное исследование, описала способ синтеза 4b посредством асимметрического восстановления: используя диметил-2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) в качестве исходного материала, промежуточное соединение 4a было получено посредством циклизации Дикмана и реакции декарбоксилирования, а затем хиральное спиртовое соединение было синтезировано посредством асимметрического восстановления с использованием металлического катализатора Rh-(R-Бинапин)(COD)BF₄ с конверсией 100% и ee≥99,9% (рис. 8).
Первоначально исследовательская компания упомянула в патенте CN102066358B, что дикетоновое соединение (4a) было восстановлено до 4b ферментативным методом, но не раскрыла конкретной информации о реакции; позже в литературе (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) было сообщено, что дикетоновое соединение было восстановлено до 4b под катализом кетонредуктазы ES-KRED-119 с выходом реакции 81% и значением ee 99,2% (рисунок 9).
Кетонредуктаза ES-KRED-119, использованная в вышеописанном ферментативном методе, была приобретена у компании Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Компания Shangke Biopharmaceutical модифицировала фермент в патенте CN202410502187.9, и концентрация субстрата может достигать 100 г/л.
Ферментативное асимметрическое восстановление лучше соответствует промышленным требованиям для синтеза хиральных спиртовых соединений (4b). Последующие исследования были сосредоточены на улучшении катализаторов или скрининге и оптимизации кетонредуктаз, которые здесь подробно обсуждаться не будут.
[2] ЛИХИ ДЭВИД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛИН и др. Способ получения антагониста рецептора CGRP циклогептапиридина: США 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивэнь, Ян Гунчао, Чжан Вэй и др. Методы синтеза римегепанта и его промежуточных продуктов: Китай, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хэ Линъюнь, Чэнь Биньхуэй, Юй Ян. Способ получения железного катализатора и промежуточного продукта римексама: Китай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Линь Вэйкан. Предварительное исследование технологии синтеза фторированного хирального фрагмента антагониста рецептора CGRP Ремегапана методом асимметричного каталитического аминирования [J]. Чжэцзянская химическая промышленность, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хэ Линюнь, Чэнь Биньхуэй, Юй Ян. Способ получения промежуточного продукта римексама: Китай, 116640811A[P]. 25 августа 2023 г.
[8] Ма Юлей, Цзяо Сюэчэн, Ван Цзуцзянь и др. Высокоэффективный синтез ключевых полимерных промежуточных продуктов с использованием модифицированной трансаминазы [J]. Исследования и разработки органических процессов, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лихи, Ю Фан, Лопа В. Десаи и др. Эффективный и масштабируемый энантиоселективный синтез антагонистов CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Отказ от ответственности: Данная статья воспроизведена с сайта Yaozhi.com. Изображения и текст защищены авторским правом их первоначальных авторов. Это воспроизведение носит исключительно информационный характер и не отражает точку зрения данной платформы. Если у вас есть какие-либо вопросы относительно содержания, авторских прав или других вопросов, пожалуйста, оставьте сообщение на этой платформе, и мы рассмотрим его в кратчайшие сроки.
Авторские права © 2009-2026 YAOZH.COM. Все права защищены. Регистрационный номер Министерства промышленности и информационных технологий: ICP10200070-3
Номер лицензии на предоставление дополнительных телекоммуникационных услуг через Интернет: ЮБ2-20120028. Свидетельство о квалификации для предоставления информации о лекарственных препаратах через Интернет: (Ю)-Коммерческий-2021-0017
Сайты Яочжи: Yaozhi.com | Новости Яочжи | Лекционный зал Яочжи | Яочжи Медиа | Данные Яочжи | Квалификация компании | Связаться с нами
Авторские права © 2009-2026 YAOZH.COM. Все права защищены. Регистрационный номер Министерства промышленности и информационных технологий: ICP10200070-3
Дата публикации: 23 января 2026 г.